Патологическая анатомия
Конспект лекций. Минск: Международный государственный экологический университет имени А. Д. Сахарова, 2009.
| Предыдущая |
Тема 7. Опухоли
7.3. Морфогенез опухолей
Многократные толчки и многочисленные факторы. Knudson предложил теорию, согласно которой для развития опухоли необходимо два толчка. Первый связан с первой встречей с канцерогенным агентом — этот момент называется инициирование, а канцерогенное вещество, вызывающее это изменение — инициатор. Второе воздействие, которое стимулирует неопластический рост, называется промоцией, а агент — промотором. Сейчас доказан факт существования этих этапов - многократных толчков (пять и более). Доказано, что очень многие факторы могут вызывать эти толчки и что каждый толчок производит изменения в геноме подвергающейся воздействию клетки, которые передаются потомству (то есть, неопластическому клону). Период между первым толчком и возникновением клинически определяемой опухоли назван скрытым периодом. У оставшихся в живых после атомной бомбардировки жителей Хиросимы и Нагасаки самое большое число случаев лейкемии зарегистрировано приблизительно через 10 лет после события, а некоторых раковых опухолей — еще на 20 лет позже. Длинный скрытый период объясняет трудность идентификации канцерогенных агентов для наиболее часто встречающихся новообразований. В течение скрытого периода в поврежденной клетке невозможно найти структурные или функциональные нарушения. При более точных методах исследования можно определить эти изменения, особенно в геноме, но они не выявляются морфологически.
Предопухолевые (предраковые) изменения в тканях и органах (табл. 2)
Таблица 2
Предопухолевые состояния
|
Предопухолевые состояния |
Опухоль |
|
Гиперплазия Эндометрия |
Рак эндометрия Рак
молочной железы |
|
Дисплазия1 Шейка
матки |
Плоскоклеточный
рак шейки матки |
|
Метаплазия2 Железистая метаплазия пищевода |
Аденокарцинома пищевода |
|
Воспалительные процессы Язвенный
колит |
Рак
кишечника |
|
1Первичная дисплазия; дисплазия обычно предшествует
озлакочествлению во всех представленных случаях |
|
Как уже было отмечено, "скрытый период" охватывает промежуток времени между инициированием канцерогенного процесса и клиническим обнаружением опухоли. Последовательные "многократные толчки", которые являются необходимой частью канцерогенеза, происходят в течение первой части этого периода, который длится от нескольких лет до 3 или более десятилетий, в результате чего образуется первая неопластическая клетка. При последующем делении этой клетки и ее потомства (злокачественный клон) образуется клинически обнаруживаемое новообразование (приблизительно 109 клеток); этот период длится еще несколько месяцев или лет, составляя последний этап скрытого периода. В большинстве препаратов на этих этапах не выявляется никаких клинических или морфологических нарушений. Однако, в некоторых случаях определяются промежуточные состояния, которые характеризуются отличным от неопластического типом роста. Такие изменения названы предопухолевыми (предраковыми).
Очень важно распознать предопухолевые повреждения, т.к. при удалении измененной ткани предупреждается развитие опухолей. Несмотря на то, что гиперплазия и метаплазия не опасны в плане развития опухоли, постоянное воздействие патогенного фактора может привести к трансформации их в дисплазию, которая имеет высокий риск преобразования в опухоль.
Признаки дисплазии. Термин "дисплазия" должен использоваться ограниченно при наличии нарушений роста клеток.
A. Изменения ядер: 1) дисплазия характеризуется увеличением и абсолютных размеров ядра, и относительных (относительно цитоплазмы) — увеличение ядерно-цитоплазматического отношения; 2) увеличение содержания хроматина (гиперхромия); 3) нарушение структуры и расположения хроматина (образование крупных глыбок); 4) нарушения строения ядерной мембраны (утолщение и сморщивание).
B. Изменения цитоплазмы: цитоплазматические нарушения при дисплазии возникают из-за нарушения нормальной дифференцировки, например, недостаточная кератинизация в ороговевающих клетках и недостаток слизеобразования в железистом эпителии.
C. Увеличение скорости деления клеток: в ороговевающем эпителии увеличение скорости деления клеток характеризуется присутствием митотических фигур в большом количестве слоев эпителия (в нормальном состоянии митозы обнаруживаются только в базальном слое). Морфологически при дисплазии митозы нормальные.
D. Нарушенное созревание: диспластические эпителиальные клетки сохраняют сходство с базальными стволовыми клетками, несмотря на продвижение их вверх в эпителии; то есть, нормальное дифференцирование (образование кератина) будет нарушено.
Дисплазия обычно разделяется на легкую, умеренную и выраженную.
Значение дисплазии. Эпителиальная дисплазия является предопухолевым состоянием, связанным с повышенным риском возникновения рака. Проще говоря, от дисплазии до рака — один короткий шаг. В шейке матки синонимом выраженной дисплазии является термин “цервикальное внутриэпителиальное новообразование” (CIN). Необходимо заметить, что carcinoma in situ — это истинная опухоль со всеми особенностями злокачественных новообразований, кроме инвазивности. Тяжелая дисплазия шейки матки и carcinoma in situ имеют одинаковое клиническое значение и лечатся одинаково.
Риск возникновения инвазивного рака зависит от: 1) выраженности дисплазии — чем она тяжелее, тем больше риск; 2) продолжительности дисплазии — чем больше срок существования дисплазии, тем больше риск; и 3) локализации дисплазии. Дисплазия в мочевом пузыре имеет более выраженный риск перерасти в рак, чем цервикальная дисплазия, при которой может пройти несколько лет, прежде чем возникнет инвазивная карцинома.
Различия между дисплазией и раком. Дисплазия и carcinoma in situ отличаются от истинного рака двумя важными свойствами: инвазивностью и реверсивностью.
A. Отсутствие инвазивности: аномальная ткань при дисплазии и carcinoma in situ не проникает через базальную мембрану. Так как эпителий не содержит ни лимфатических, ни кровеносных сосудов, пролиферирующие клетки не распространяются за пределы эпителия. Поэтому полное удаление диспластической области приводит к полному выздоровлению. Рак, напротив, разрушает базальную мембрану и распространяется из первичного очага по лимфатическим и кровеносным сосудам, поэтому удаление первичного очага не приводит к излечению.
B. Реверсивность: диспластическая ткань, особенно при незначительно выраженной степени, может иногда спонтанно возвращаться к нормальному состоянию, а рак является необратимым процессом. Однако тяжелая дисплазия может быть необратима.
Диагностика дисплазий
A. Макроскопическое исследование: эпителиальная дисплазия, включая carcinoma in situ, является обычно асимптоматической и во многих случаях при макроскопическом исследовании слизистой оболочки патологии не выявляется. Дисплазия иногда может быть выявлена при помощи специальных методов исследования (например, кольпоскопия для цервикальной дисплазии, флюоресцентная бронхоскопия при бронхиальной дисплазии). Тест Schiller для определения цервикальной дисплазии основан на недостатке клеточной дифференцировки диспластического эпителия - при окрашивании шейки раствором йода нормальные клетки эпителия окрашиваются в коричневый цвет вследствие содержания в них гликогена; диспластический эпителий остается неокрашенным из-за остутствия гликогена в нем.
B. Микроскопическое исследование: Мазки делаются путем соскабливания эпителия для цитологической диагностики. Цитологические находки в мазках должны подтверждаться биопсией. Микроскопическая оценка ядерных и цитоплазматических изменений в диспластической ткани позволяет поставить диагноз и определить степень выраженности дисплазии. Критерии для цитологического диагноза дисплазии разработаны для шейки матки, мочевого пузыря и легких. В новообразованиях другой локализации, например, в ЖКТ и молочной железе, очень трудно отличить дисплазию от других эпителиальных изменений, связанных с воспалением и регенерацией (восстановление и регенерация включают в себя пролиферацию клеток, при этом может наблюдаться клеточная дезорганизация различной степени; такие изменения часто объединяются под менее точным термином "атипия").
Массовое цитологическое обследование по Papanicolaou цервикальных мазков обеспечивает раннее обнаружение и лечение цервикальной дисплазии. Широкое распространение в США использования мазков по Papanicolaou способствовало поразительному снижению возникновения рака шейки матки за последние 20 лет. Результаты цитологического обследования других органов оказались менее успешными. Хотя дисплазия может диагностироваться в легких (мазки из мокроты), мочевом пузыре (мазки из мочи), желудке (щеточная биопсия) и кишечнике (промывные воды), полное удаление всего диспластического эпителия в этих тканях затруднительно. В результате массовое исследование на дисплазии в этих тканях не рекомендуется и ранняя диагностика дисплазий не повлияла на статистику обнаружения рака в этих органах.
| Предыдущая |